• Letícia Kawano-Dourado

Como são feitas as análises de segurança pós-comercialização de drogas

Usando como modelo o estudo de caso da artrite reumatóide




Antes de entrarmos no estudo de caso da artrite reumatóide (AR), gostaria de lembrar como se dão as fases de desenvolvimento / aprovação de uma nova droga.


Tudo começa com a descoberta/desenvolvimento de uma nova molécula que parece surtir efeito em, por exemplo, uma determinada via metabólica que interessa a uma determinada doença. Nessa fase, a análise da potencial "nova droga" está restrita a bancadas de laboratório com no máximo culturas de células. Passada essa fase com sucesso, a droga então entra no circuito de investigação clínica da sua efetividade e segurança, classicamente:

- Fase pré-clinica: a droga é testada em um pequeno número de animais para que dados sobre toxicidade e farmacocinética/farmacodinâmica sejam gerados. Se a droga passa essa fase, ela segue para a seguinte:

- Fase 0: estudo de farmacocinética, particularmente biodisponibilidade da droga via oral e meia-vida, em geral realizada em pequeno número de em voluntários saudáveis.

- Fase I: tentativa de definição de dose ideal: em um pequeno número de voluntários saudáveis (algo entre 20 a 100), várias doses são testadas. Dados sobre segurança e toxicidade adicional são gerados. Se a droga passa essa fase (nenhuma toxicidade importante é detectada), ela segue para a próxima fase:

- Fase II: a droga então é testada em pacientes para a qual se hipotetiza que a droga seja efetiva. A dose terapêutica já foi definida na fase I, nessa fase em torno de 100 a 300 pacientes são incluídos. Dados de eficácia e segurança (agora em pessoas doentes) são coletados. Se a droga passa essa fase (nada major em termos de segurança é detectado e parece haver potencial para eficácia), ela segue para a próxima fase:

- Fase III (também chamados de estudos pivotais): A investigação se amplia e agora a amostra de pacientes envolvidos é maior (algo entre 300 a 3.000 pacientes). Nessa fase é obrigatória a comprovação estatisticamente significativa de eficácia e segurança. Para aprovação de uma nova droga, o FDA exige que haja ao menos 2 estudos fase III independentes comprovando eficácia e segurança da droga.

- Fase IV: após a aprovação e comercialização da droga, a vigilância para detecção de efeitos adversos mais raros que potencialmente não foram detectados nos estudos fase III continua e é aqui que entra o estudo de caso do arsenal terapêutico da artrite reumatóide.


Notem então que para uma droga ser comercializada, essa droga foi amplamente investigada em relação a segurança e eficácia nas fases 0 - III da pesquisa científica envolvida no desenvolvimento de novas drogas.

Mas então, porque as análises de segurança continuam depois da comercialização - na fase IV?

Porque nas fases 0 - III de desenvolvimento e aprovação da droga apenas pacientes cuidadosamente selecionados são incluídos nos estudos. Até esse momento a droga foi testada em condições "ideais". É apenas após a comercialização que será evidenciado sua ação numa gama mais ampla de pacientes com diferentes comorbidades, idades e perfis clínicos. Além disso, efeitos adversos mais raros simplesmente não são detectados em estudos clínicos de fase III pois para que esses efeitos adversos possam ser detectados é preciso que uma amostra enorme de pacientes esteja sendo exposta à droga, ou seja apenas na fase pós-comercialização isso vai acontecer.


Como é feita essa vigilância de dados de segurança pós-comercialização?

Antigamente a vigilância de segurança de drogas e vacinas era um processo passivo que contava exclusivamente com o relato de casos individuais pelos provedores de saúde e pacientes. Hoje em dia com a informatização quase que completa dos dados em saúde, as agências regulatórias são os principais atores (sendo as mais bem estruturadas para isso o FDA, a EMA, que é a agência Europeia, e a Organização Mundial de Saúde) usando diversos mecanismos de vigilância ativos.

Análises de desproporcionalidade que usam algoritmos estatísticos/matemáticos em grandes bases de dados são usadas para identificar potenciais sinais de segurança. Uma combinação evento-medicamento se torna estatisticamente significativa se o sinal estatístico de desproporcionalidade ultrapassa um certo limiar. Por exemplo: mais casos de infarto do miocárdio em pacientes usando o medicamento X.


Como se interpretam os dados de segurança? É importante enfatizar que o relato de um evento adverso associado a um determinado medicamento não necessariamente indica nexo causal. O evento adverso pode na verdade se relacionar com a doença de base, ou com outra comorbidade, ou ter sido absolutamente ao acaso a ocorrência dele após o uso da medicação. Mesmo sinais estatísticos derivados de análises de desproporcionalidade podem ser apenas falsos-positivos e precisam ser investigados mais detalhadamente.

Desse modo um passo subsequente baseado em princípios epidemiológicos para avaliar o nexo causal entre uma droga e um evento adverso é tabular a frequência desses relatos espontâneos e tabular o tempo entre o início da medicação e o surgimento da reação. Estudos de caso-controle podem ajudar muito também nessa tentativa de estabelecimento de nexo causal. A repetição do mesmo achado em outras bases de dados com magnitude semelhante vão adicionando força ao argumento de que evento-medicamento estão causalmente associados.

Observem também que o limiar de sensibilidade para deflagrar um sinal de alerta diante de uma potencial associação de um evento adverso-medicamento é bem menor (mais sensível) do que para declarar eficácia! Quer dizer, a deflagração de um aviso de alerta de segurança não espera a ocorrência de um p < 0.05, por exemplo! Mas isso não quer dizer também que esse sinal de alerta vá se confirmar como verdadeiro após as investigações subsequentes.


Tomando como exemplo o caso da artrite reumatóide (AR). Como visto acima, todas as drogas hoje disponíveis para AR passaram pelas fases 0 - III necessárias para a aprovação e comercialização de qualquer droga. Nenhuma delas apresentou efeitos adversos de frequência significativa, caso contrário teriam sido detectados na fase III. No entanto na avaliação pós-comercialização, diferenças entre os DMARDs biológicos no que se refere a toxicidade pulmonar foram sendo observadas e é sobre essa análise de segurança pós-comercialização que quero comentar.



No caso das drogas disponíveis para tratar AR, com foco especial nos biológicos, há uma desproporção no relato de reações tóxicas pulmonares com diferentes biológicos, principalmente relacionado ao surgimento ou exacerbação de doença intersticial pulmonar associada a AR. As drogas da classe anti-TNF (adalimumab, infliximab, etarnecept, golimumab) são as que tem a maior frequência de relatos espontâneos de exacerbação ou surgimento de doença intersticial. Interessante que o efeito se repete em estudos de caso controle. Por exemplo em publicação derivada do registro inglês em AR, analisando apenas pacientes que tinham de base doença intersticial, a causa mortis foi mais frequentemente o pulmão naqueles em uso de anti-TNF versus outros DMARDS.


Notem que a diferença entre os grupos referente a doença intersticial - ILD - como causa direta de óbito é de 22% para 7% com p-valor 0.196 (não significativo) mas o suficiente para gerar o sinal de alerta.

Os achados de maior toxicidade dos anti-TNFs em pacientes com doença intersticial de base se repetem em outras coortes:






A magnitude de risco de toxicidade pulmonar com uso dos anti-TNFs na população com AR geral é pequena, da ordem de 0,5% de 5 a 6 mil pacientes. No entanto esse risco deixa de ficar desprezível naquele paciente com doença intersticial já existente. Soma-se isso ao fato de que há várias outras classes de outros DMARDs biológicos e inibidores JAK disponíveis tão eficazes quanto os anti-TNFs.

Veja abaixo essa coletânea de relatos espontâneos de reação de toxicidade pulmonar secundária a DMARDs não anti-TNFs realizada em 2013:


Notem que o rituximabe tem uma quantidade razoavel de relatos de toxicidade, mas todos em contexto de quimioterapia combinada em pacientes hematológicos. O Ritux é considerado uma droga relativamente neutra para o pulmão na AR. O tofacitinib tem tempo suficiente de mercado até 2019 sem apresentar evidencia de significativa toxicidade pulmonar

Resumo da Ópera, as análises de segurança de uma droga seguem uma lógica diferente das análises de eficácia e não terminam com a aprovação da droga pelas agencias regulatórias. A deflagração de sinais de alerta de segurança ocorre de forma bem mais sensível que a comprovação de eficácia, no entanto, após a deflagração do sinal é preciso posteriormente comprovar o nexo causal conforme detalhado acima.

No contexto da AR, observamos exatamente como se desenrola uma análise de segurança pós comercialização (no caso com foco em toxicidade pulmonar), evidenciando a necessidade de evitar anti-TNFs nos pacientes com doença intersticial já estabelecida para reduzir o risco de exacerbação pulmonar.

Declaração de conflitos de interesse: Já recebi/recebo speaker fees da Bristol-Myers-Squibb (abatacept). Já recebi/recebo speaker fees da Roche relacionadas ao produto Tocilizumab (para Artrite Reumatoide). Declaro também meu compromisso com uma analise isenta (científica) da literatura disponível.


Quem eu sou? Sou doutora em pneumologia pela Universidade de São Paulo, especialista em doenças intersticiais pulmonares. Desde de 2016, eu estudo mais detalhadamente Artrite Reumatóide no Pulmão (é a minha praia!). Sou coordenadora nacional do Registro Latino-Americano de Fibrose Pulmonar Idiopática (REFIPI) e médica pesquisadora especializada em ensaios clínicos randomizados pelo Instituto de Pesquisa do Hospital do Coração


Projeto Respira Evidência por Leticia Kawano Dourado


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