• Letícia Kawano-Dourado

Nintedanibe para fibrose pulmonar progressiva

Análise do estudo INBUILD publicado no NEJM sobre a expansão da indicação do nintedanibe para além da Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI) -bonus comentários metodológicos sobre análises de subgrupo


Em 2014, junto com a pirfenidona, o nintedanibe foi aprovado pelo FDA para tratamento da Fibrose Pulmonar Idiopática (FPI). A aprovação desses dois antifibróticos foi um grande passo no cenário de doenças pulmonares intersticiais (DPIs), pois até aquele momento a FPI tinha como tratamento apenas o transplante de pulmão.



Agora em 2019, o estudo INBUILD representa um novo marco para as DPIs, demostrando um efeito significativo de desaceleração de perda de função pulmonar (CVF) no grupo de fibrose pulmonar progressiva tratado versus placebo.


A magnitude da diferença esteve na ordem de 100ml de CVF/ano (redução relativa de 57%): no grupo nintedanibe a perda anual de CVF foi 80ml enquanto no grupo placebo foi 180 ml. O efeito mostrou tendencia a ser mais pronunciado quando estava presente o padrão de pneumonia intersticial usual (PIU) que se comparado aos outros padrões.


A definição de fibrose pulmonar progressiva no estudo INBUILD foi:

- Doença intersticial fibrosante

- Envolvimento de pelo menos 10% do parênquima pulmonar

- Evidência de progressão de doença nos últimos 24 meses apesar do tratamento padrão caracterizado por: Declínio de CVF > 10%; ou declínio de CVF entre 5 e 10% e piora de sintomas; ou aumento da extensão da fibrose pulmonar na tomografia de tórax com ou sem sintomas.


Adicionalmente, os pacientes não poderiam estar sendo tratados com azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina, micofenolato de mofetil, tacrolimus ou rituximabe - o que é algo relevante para as as doenças intersticiais pulmonares autoimunes*

* após 6 meses da randomização o paciente poderia ser iniciado nessas medicações à critério médico


Características da população incluída: Metade dos pacientes do sexo masculino, idade em torno de 62 anos, 60% dos casos com padrão PIU tomográfico, CVF basal ~68% e DLCO basal~45%


Do ponto de vista de diagnósticos, segue a distribuição dos casos:



Note que praticamente 1/3 dos casos foram compostos por pneumonite de hipersensibilidade crônica, 20% dos casos foram não-classificáveis e 20% dos casos de pneumonias intersticiais idiopáticas, na sua maioria pneumonia intersticial não-específica (PINE/NSIP). As doenças intersticiais autoimunes juntas compuseram 25% da amostra, mas em diagnósticos específicos, as proporções ficaram pequenas: ~12% de artrite reumatoide, 6% de esclerose sistêmica e 2% de doença mista do tecido conectivo.


Uma análise de subgrupo das doenças intersticiais autoimunes apresentada no Congresso da Sociedade Americana de Reumatologia em Novembro de 2019 mostra que o efeito do nintedanibe parece ser semelhante entre os dois principais grupos: Artrite Reumatoide e Esclerodermia, mas com maior incerteza (IC95% mais largo) na esclerodermia devido ao menor tamanho amostral.





Essa tendência a um efeito semelhante do nintedanib na esclerodermina em relação à artrite reumatoide, da ordem de 100ml/ano de CVF, contrasta com o resultado do estudo SENSCIS onde o nintedanibe foi estudado exclusivamente na esclerodermia e lá o tamanho de efeito do nintedanibe versus placebo foi da ordem de 40ml/ano.

Algumas possíveis explicações para essa diferença de tamanho de efeito na estimativa ponto do SENSCIS vs INBUILD na subpopulação de esclerodermia:


1. No INBUILD a amostra foi enriquecida com critérios de progressão de doença e recomendação expressa do paciente estar fora de imunossupressores. Enquanto que no SENSCIS qualquer paciente com doença intersticial pela esclerodermia (doença progressiva ou estável) poderia ser incluído, e o paciente poderia usar imunossupressor.

2. O tamanho amostral da subpopulação da esclerodermia no INBUILD é pequeno e há significativa incerteza em volta da estimativa ponto encontrada no INBUILD.


O INBUILD não foi empoderado para demonstrar efeito em subgrupos e é natural que as analises de subgrupos sejam todas não estatisticamente significativas. Desse modo, quando olhamos para resultados em subgrupos é apenas para geração de hipóteses, de forma exploratória. Isso significa então que não temos como saber se o nintedanibe é efetivo em diferentes subgrupos? Não. Pois tendo em vista o importante tamanho de efeito (redução de 57% da perda anual de CVF), é pouco provável que o efeito do nintedanibe seja nulo ou inverso nos principais subgrupos, podendo apenas variar o tamanho do efeito positivo.

Resumo da ópera: O INBUILD traz excelentes notícias para os pacientes com fibrose pulmonar não-idiopática, reforçando a ação do nintedanib sobre a fibrose pulmonar independente da causa. No entanto, ainda há várias lacunas no conhecimento que tem direto impacto no manejo desses pacientes a citar:

- qual o tamanho de efeito do nintedanibe nos diferentes subgrupos? (Tamanho de efeito influencia decisões clinicas como as decisões de custo- e risco-benefício)

- o nintedanib deve ser combinado com imunossupressores (que é o tratamento padrão para todas essas doenças incluídas no INBUILD)?

- o nintedanib é segunda linha de tratamento - para aqueles que progridem a despeito de tratamento (como foi o critério de inclusão do INBUILD) ou deve ser combinado de imediato?


O avanço no campo continua e em breve saberemos essas respostas. Aguardamos também ansiosamente a analise de subgrupo dos pacientes com PH crônica, para nós, uma das principais causas de fibrose pulmonar no Brasil.



Declaração de conflitos de interesse: atividades de consultoria científica para Boehringer-Ingelheim e Bristol-Myers-Squibb. Financiamento de pesquisa da Bristol-Myers-Squibb. Atividades educacionais ou apoio para eventos pela Boehringer-Ingelheim, Roche e Bristol-Myers-Squibb. Apoio para atividades de equidade de gênero no blog pela Roche.


As opiniões aqui veiculadas representam minha posição pessoal.


Projeto Respira Evidência por Leticia Kawano Dourado




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